Pioglitazon in die behandeling van tipe 2-diabetes

• SLEUTELWOORDE: diabetes, hiperglykemie, eilande van Langerhans, hepatotoksisiteit, troglitasoon, rosiglitazoon, pioglitazon, Baeta

Die sleutelmeganisme van die patogenese van tipe 2-diabetes is insulienweerstandigheid (IR), wat nie net lei tot hiperglikemie nie, maar ook sulke risikofaktore uitlok vir die ontwikkeling van kardiovaskulêre siektes soos arteriële hipertensie en dislipidemie. In hierdie verband is die skepping en gebruik in die behandeling van pasiënte met dwelmmiddels wat direk IR beïnvloed, 'n belowende rigting in die behandeling van hierdie ernstige siekte.

Sedert 1996 word 'n nuwe klas geneesmiddels gebruik in die behandeling van pasiënte met tipe 2-diabetes, gekombineer deur die werking daarvan in 'n groep tiazolidinediones (TZD) of insulien-sensitiseerders (ciglitazon, rosiglitazon, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, anglitazone), waarvan die belangrikste werking is om sensitiwiteit te verhoog. weefsels tot insulien. Ondanks die talle publikasies in die jare 80-90 van die vorige eeu, gewy aan die prekliniese studie van die veiligheid en effektiwiteit van hierdie verbindings, is slegs drie geneesmiddels uit hierdie groep later in die kliniese praktyk ingestel - troglitazon, rosiglitazone en pioglitazone. Ongelukkig is troglitazoon gevolglik verbied weens gebruik weens hepatotoksisiteit wat tydens langdurige gebruik gemanifesteer is.

Tans word twee medisyne uit die TZD-groep gebruik: pioglitazon en rosiglitazon.

Die werkingsmeganisme van tiazolidinedione

Die belangrikste terapeutiese effek van TZD by tipe 2-diabetes is om insulienweerstandigheid te verminder deur die sensitiwiteit van perifere weefsels vir insulien te verhoog.

Insulienweerstandigheid (IR) verskyn lank voor die kliniese manifestasie van tipe 2-diabetes. Die verminderde sensitiwiteit van vetselle vir die antilipolitiese effek van insulien lei tot 'n chroniese toename in die inhoud van vrye vetsure (FFA) in bloedplasma. FFA's verhoog op hul beurt insulienweerstandigheid op die vlak van die lewer en spierweefsel, wat lei tot verhoogde glukoneogenese en 'n verminderde opname van glukose deur hierdie weefsels. Onder sulke omstandighede lewer vetselle 'n oormaat sitokiene (tumor nekrose faktor a - TNF-a), interleukien (IL-6 en resistin), wat die bestaande insulienweerstandigheid vererger en aterogenese stimuleer. Die produksie deur vetselle van 'n ander sitokien - adiponektien, wat die sensitiwiteit van weefsels vir insulien verhoog, word verminder.

Thiazolidinediones is agoniste met 'n hoë affiniteit van kernreseptore wat deur die peroksisoomproliferator geaktiveer word - PPARg (peroksisoomproliferators-geaktiveerde reseptor), wat behoort tot die familie van transkripsiefaktore wat die uitdrukking beheer van gene wat koolhidraat- en lipiedmetabolisme in vet en spierweefsel reguleer. Verskeie PPAR-isoforme is bekend: PPARa, PPARg (subtipes 1, 2) en PPARb / PPARd. PPARa, PPARg en PPARd, wat 'n belangrike rol speel in die regulering van adipogenese en IR. Die PPARγ-geen in 'n aantal soogdiere, insluitend mense, is op die 3de chromosoom geleë (locus 3p25). Die PPARg-reseptor word hoofsaaklik in vetselle en monosiete uitgedruk, minder in skeletspier, lewer en niere. Die belangrikste rol van PPARg is die differensiasie van vetweefselselle. PPARg-agoniste (TZD) sorg vir die vorming van klein adiposiete wat meer sensitief is vir insulien, wat FFA aktief absorbeer en die oorheersende afsetting van vet reguleer in onderhuidse en nie viscerale vetterige weefsel nie (3). Boonop lei die aktivering van PPARg tot verhoogde uitdrukking en translokasie van glukosetransporteurs (GLUT-1 en GLUT-4) na die selmembraan, waardeur glukose na lewer- en spierselle vervoer kan word en sodoende glukemie kan verminder. Onder invloed van PPARg-agoniste neem die produksie van TNF-a af en neem die uitdrukking van adiponektien toe, wat ook die sensitiwiteit van perifere weefsel vir insulien verhoog (4).

Dus verbeter tiazolidinedione hoofsaaklik die sensitiwiteit van weefsel vir insulien, wat gemanifesteer word deur 'n afname in lewerglukoneogenese, die remming van lipolise in vetweefsel, 'n afname in die konsentrasie van FFA in die bloed, en 'n verbetering in die gebruik van glukose in die spiere (Figuur 1).

Thiazoldinediones stimuleer nie die insulienafskeiding direk nie. 'N Afname in bloedglukose en FFA in die bloed tydens die inname van TZD verminder egter die glukose en lipotoksiese effekte op b-selle en perifere weefsels en lei mettertyd tot verbeterde insulienafskeiding deur b-selle (5). Studies deur Miyazaki Y. (2002) en Wallace T.M. (2004), is die direkte positiewe effek van TZD op die funksionele aktiwiteit van b-selle in die vorm van 'n afname in apoptose en 'n toename in hul verspreiding bewys (6, 7). In 'n studie deur Diani A.R. (2004) is aangetoon dat die toediening van pioglitazon aan laboratoriumdiere met tipe 2-diabetes bygedra het tot die behoud van die struktuur van die eilande van Langerhans (8).

Die afname in insulienweerstandigheid onder die invloed van pioglitazon is oortuigend bevestig in 'n kliniese studie deur die NOMA-homeostase-model te evalueer (9). Kawamori R. (1998) toon 'n verbetering in die opname van perifere weefselglukose teenoor 'n dosis van twaalf weke pioglitazon in 'n dosis van 30 mg / dag. in vergelyking met placebo (1,0 mg / kg × min. teenoor 0,4 mg / kg × min, p = 0,003) (10). 'N Studie deur Benett S.M. et al. (2004) het getoon dat toe TZD (rosiglitazon) 12 weke lank gebruik is by individue met 'n verminderde glukosetoleransie, die insuliengevoeligheidsindeks met 24,3% gestyg het, inteendeel, met placebo het dit met 18 gedaal, 3% (11). In 'n placebo-gekontroleerde studie van TRIPOD is die effek van troglitazoon op die risiko van tipe 2-diabetes by Latyns-Amerikaanse vroue met 'n geskiedenis van swangerskapsdiabetes bestudeer (12). Die resultate van die werk het bevestig dat die relatiewe risiko om tipe 2-diabetes in hierdie kategorie pasiënte te ontwikkel in die toekoms met 55% verminder word. Daar moet op gelet word dat die voorkoms van tipe 2-diabetes per jaar teen troglitazoon 5,4% was, vergeleke met 12,1% teenoor placebo. In 'n oop PIPOD-studie, wat 'n voortsetting was van die TRIPOD-studie, is pioglitazoon ook geassosieer met 'n verlaagde risiko om tipe 2-diabetes te ontwikkel (die frekwensie van gevalle wat nuut gediagnoseer is met tipe 2-diabetes was 4,6% per jaar) (13).

Suikerverlagende effek van pioglitazoon

Talle studies oor die kliniese gebruik van pioglitazoon het bewys dat dit effektief is in die behandeling van pasiënte met tipe 2-diabetes.

Die resultate van multisentrum placebo-gekontroleerde studies het getoon dat pioglitazon glycemie effektief verminder tydens monoterapie en in kombinasie met ander orale hipoglisemiese middels, veral met afgeleide derivate van metformien en sulfonylureum, wat algemeen gebruik word in die behandeling van pasiënte met tipe 2-diabetes (14, 15, 16, 17).

Sedert Februarie 2008 word nog 'n TZD, rosiglitazoon, nie aanbeveel vir gebruik in kombinasie met insulien nie as gevolg van die moontlike risiko van hartversaking. In hierdie verband is die huidige posisie van die toonaangewende diabetoloë van die VSA en Europa, weerspieël in die 'A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes' vir die huidige jaar, ietwat onverwags, omdat laat die gekombineerde gebruik van insulien en pioglitazoon toe. Dit is duidelik dat so 'n stelling gebaseer is op data uit ernstige kliniese studies. Dus, 'n dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gekontroleerde studie wat in 2005 deur Matoo V. uitgevoer is met 289 pasiënte met tipe 2-diabetes, het getoon dat die toevoeging van pioglitazon tot insulienterapie lei tot 'n beduidende afname in geslikte hemoglobien (HbA1c) en vinnig glukemie (18) . Dit is egter kommerwekkend dat, teen die agtergrond van kombinasie-terapie by pasiënte, episodes van hipoglisemie aansienlik meer gereeld waargeneem is. Daarbenewens was die toename in liggaamsgewig op die agtergrond van monoterapie met insulien laer as in kombinasie met pioglitazon (0,2 kg teenoor 4,05 kg). Terselfdertyd het die kombinasie van pioglitazon en insulien gepaard gegaan met positiewe dinamika in die bloedlipiedspektrum en die vlakke van merkers van kardiovaskulêre risiko (PAI-1, CRP). Die kort duur van hierdie studie (6 maande) het nie 'n ontleding van die kardiovaskulêre uitkomste moontlik gemaak nie. Met inagneming van 'n sekere risiko van kongestiewe hartversaking met 'n kombinasie van rosiglitazoon met insulien, loop ons in die praktyk nie die risiko om laasgenoemde met pioglitazon te kombineer voordat betroubare inligting oor die volledige veiligheid van sodanige behandeling verkry is nie.

Die effek van pioglitazon op risikofaktore vir kardiovaskulêre siektes

Benewens die hipoglisemiese effek, kan TZD ook 'n positiewe effek hê op 'n aantal risikofaktore vir die ontwikkeling van kardiovaskulêre siektes. Van besondere belang is die effek van medisyne op die lipiedspektrum van die bloed. In 'n aantal studies wat die afgelope jaar uitgevoer is, is bewys dat pioglitazoon 'n gunstige uitwerking op lipiedvlakke het. Dus, navorsing gedoen deur Goldberg R.B. (2005) en Dogrell S.A. (2008) het getoon dat pioglitazon trigliseriede verlaag (19, 20). Boonop verhoog pioglitazon die vlak van anti-aterogene fraksie van hoë-digtheid lipoproteïne-cholesterol (HDL). Hierdie gegewens stem ooreen met die resultate van die Proaktiewe studie (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), waaraan 5238 pasiënte met tipe 2-diabetes en 'n geskiedenis van makrovaskulêre komplikasies gedurende 3 jaar deelgeneem het. Die kombinasie van pioglitazoon met dieet en orale hipoglisemiese middels gedurende die drie jaar van waarneming het gelei tot 'n toename van 9% in HDL-vlakke en 'n afname van 13% in trigliseriede in vergelyking met die aanvanklike. Algehele sterftes, die risiko van die ontwikkeling van nie-dodelike miokardiale infarksie en akute serebrovaskulêre ongeluk met die gebruik van pioglitazon het aansienlik verminder. Die algehele waarskynlikheid van hierdie gebeure by individue wat pioglitazoon ontvang, het met 16% gedaal.

Die resultate van die CHICAGO-studie (2006) en die werk wat deur Langenfeld M.R. et al. (2005) (21), het aangetoon dat met die toediening van pioglitazon die dikte van die vaskulêre wand afneem en dus vertraag die ontwikkeling van aterosklerose. 'N Eksperimentele studie deur Nesto R. (2004) dui op 'n verbetering in die prosesse van die hermodellering van die linkerventrikel en herstel na iskemie en herperfusie met die gebruik van TZD (22). Ongelukkig is die effek van hierdie positiewe morfologiese veranderinge op langtermyn kardiovaskulêre uitkomste nie bestudeer nie, wat die kliniese belang daarvan ongetwyfeld verminder.

Moontlike newe-effekte van pioglitazoon

In alle kliniese studies het pioglitazon sowel as ander TZD gepaard gegaan met 'n toename in liggaamsgewig met 0,5-3,7 kg, veral in die eerste 6 maande van die behandeling. Daarna het die gewig van die pasiënte gestabiliseer.

Gewigstoename is natuurlik 'n baie ongewenste newe-effek van enige geneesmiddel in die behandeling van pasiënte met tipe 2-diabetes, omdat die oorgrote meerderheid pasiënte is vetsugtig of oorgewig. Dit is egter belangrik om te beklemtoon dat die inname van pioglitazon hoofsaaklik gepaard gaan met 'n toename in die volume onderhuidse vet, terwyl die hoeveelheid viscerale vet by pasiënte wat TZD ontvang, afneem. Met ander woorde, ondanks die gewigstoename by die inname van pioglitazoon neem die risiko van kardiovaskulêre siekte nie toe nie (23). Dit is belangrik om daarop te let dat die mate van toename in liggaamsgewig direk korreleer met gepaardgaande suikerverlagende terapie, d.w.s. gewigstoename is hoër by pasiënte wat 'n kombinasie van TZD met insulien of sulfonielureum ontvang, en laer met metformien.

Teen die agtergrond van die behandeling met pioglitazoon ervaar 3-15% van die pasiënte vloeistofretensie, waarvan die oorsake nie ten volle verstaan ​​word nie. Daar is dus 'n mening dat as gevolg van 'n afname in natriumuitskeiding en 'n toename in vloeistofretensie, 'n toename in die volume sirkulerende bloed voorkom. Daarbenewens kan TZD bydra tot arteriële vasodilatasie met die daaropvolgende toename in die ekstra sellulêre vloeistofvolume (22). Met hierdie newe-effek van TZD word kongestiewe hartversaking geassosieer. Dus, in 'n grootskaalse PRO-aktiewe studie, was die frekwensie van pas gediagnoseerde gevalle van kongestiewe hartversaking met pioglitazoonterapie aansienlik hoër as by placebo (11% teenoor 8%, p 7% drie maande na die aanvang van suikerverlagende terapie is die rede waarom ten minste 'n kombinasie van suikerverlaging voorgeskryf word) terapie.

Die effektiwiteit van pioglitazon sowel as ander TZD word bepaal deur die vlak van HbA1c. Die toereikendheid van die dosis en die doeltreffendheid van ander suikerverlagende medisyne wat optree om glukoneogenese te onderdruk of insulienafskeiding deur ons eie b-selle te stimuleer, kan duidelik bepaal word deur die positiewe dinamiek van basale of postprandiale glukemie. TZD, wat die insulienweerstandigheid geleidelik verminder, het nie so 'n vinnige hipoglisemiese effek nie, wat maklik is om te evalueer met tuis selfbeheersing. In hierdie verband moet pasiënte wat pioglitazoon ontvang, veral HbA1c minstens een keer elke drie maande beheer. In die afwesigheid van die bereiking van die teiken gesuleerde waardes (HbA1c